Hijo del almirante de Castilla, Diego Hurtado de Mendoza, señor de Hita y Buitrago, heredó el señorío cuando quedó huérfano a los cinco años. Su madre, doña Leonor de la Vega, señora de la Vega y de las Asturias de Santillana y los Valles, era una dama inteligente y rica a la que se considera fundadora de la actual ciudad de Torrelavega. Al morir su padre, el pequeño Iñigo quedó al cuidado exclusivo de su madre y de su abuela. Joven todavía, se casó con doña Catalina de Figueroa, hija del maestre de Santiago.
En 1420 apoyó al infante D. Enrique en su golpe de mano en Tordesillas. Dos años después, la invasión de Castilla por tropas aragonesas le hace ponerse del lado de su rey natural, por lo que recibió mercedes en 1434. Entre 1431 y 1436 participa en batallas contra los moros, hasta que un pleito por el señorío de las Asturias de Santillana le hace instalarse en Guadalajara, otra vez de parte del infante Don Enrique. La amenaza de Navarra hace que Juan II pida de nuevo ayuda a nuestro poeta, prometiéndole su señorío de Santillana en recompensa. Su participación en la batalla de Olmedo le dio el título de Marqués de Santillana y Conde del Real de Manzanares, desde 1445.
Cultivó diversos géneros y estilos: canciones, serranillas, sonetos, composiciones satíricas políticas y religiosas, o poemas didácticos y alegóricos. El Premio e carta al condestable don Pedro de Portugal (1445) es su obra en prosa más interesante. Compuso los Decires narrativos, colección de poemas que comenzó en 1437, relatos en primera persona de tipo alegórico, y las Serranillas que arrancan de la tradición popular de los cancioneros galaico-portugueses y del valorado escritor Arcipreste de Hita.
Hombre de gran cultura, llegó a reunir una importante biblioteca personal que después pasó a ser la famosa “Biblioteca de Osuna”. Se rodeó de brillantes humanistas que le tenían al tanto de las novedades literarias italianas, como por ejemplo Juan de Mena, o su secretario y criado, Diego de Burgos, quien compuso a su muerte en su honor un muy erudito poema, titulado “El Triunfo del Marqués”.
Tras la muerte de su mujer y de su hijo predilecto, se encerró en su palacio ubicado en Guadalajara, donde falleció el 25 de marzo en 1458. Yace enterrado en el mausoleo de los Mendoza del Monasterio de San Francisco de esa ciudad. El poeta Jorge Manrique, inmortalizado por las Coplas por la muerte de su padre (aunque hay autores recientes que atribuyen la autoría de dichas coplas a su mismo padre, Rodrigo Manrique), era nieto del marqués, pues su madre fue Mencía de Figueroa Lasso de la Vega.